軟膠囊（SGC）制劑適用于脂質溶液、懸浮液或糊狀制劑的包封，廣泛應用于水溶性差的藥物的制劑開發。

但是由于軟膠囊制劑的*性質，當進行其溶出方法開發時，將會面臨諸多挑戰，例如：

• 溶出過程中，在水相溶出介質上方可能會形成一層油層，而產生的油滴也可能會懸浮在溶出介質中。油層或油滴均可能引起取樣問題。

• 脂質相的存在可能阻礙藥物的釋放。

• 水溶性差的藥物可能無法達到漏槽條件，導致溶出緩慢或不*溶出。

流池法是一種適用于各種特殊藥物劑型的新型溶出方法，而且其軟膠囊溶出度測試方法和相關流通池已經被歐洲藥典收載。而槳法作為傳統溶出方法，雖然有一定局限性，但依然是質控實驗室的主要溶出方法。

所以，研究和比較槳法和流池法在測定軟膠囊溶出度方面的應用是十分有必要的。本文將參考Jack Hu 等人的研究文獻，對此進行分析。

背景介紹

下圖是脂質溶液軟膠囊的體內溶出吸收過程的示意簡圖，其類似于固體制劑的體內溶出吸收過程。

下圖演示了藥物從油相釋放到溶出介質的過程，以及藥物在溶出介質和油層中的轉移。

樣品信息

Jack Hu 等人使用一種仲胺的游離堿作用測試樣品的主藥，其pKa值約為8.4，水中溶解度低，但在大豆油中易溶。

下圖顯示了該游離堿的鹽酸鹽在HCl中的溶解度。研究選擇濃度為0.01N的HCl用于進一步的開發。

另外，研究也考察了表面活性劑吐溫80的效果。下圖顯示了0.01 N HCl或0.1%乙酸中混合一定量吐溫80后，樣品的溶解度情況。0.1%乙酸 / 吐溫80中樣品的溶解度高于0.01 N HCl / 吐溫80。

研究決定使用兩種軟膠囊制劑。兩種制劑的載藥量均約為30%，添加劑和油相含量相等。不同的是：制劑A使用大豆油，而制劑B使用辛酸甘油酯。

槳法

設定槳法轉速為50RPM。如下面示意圖所示，在測試過程中，可以觀察到軟膠囊破裂后，脂質內含物會漂浮到溶出介質頂部，形成一層油膜。

當取樣探針插入或從溶出杯中取出時，其頂端的濾頭都被油覆蓋。因此，通過濾頭取樣的溶液并不能真實代表溶于水相中的藥物濃度。

為了克服這一困難，研究人員使用溶出度儀-紫外串聯系統進行在線取樣和分析，并且將取樣針調整為在整個測試過程中始終駐留在溶出介質中的模式。

槳法測試結果顯示，制劑A在0.01 N HCl / 吐溫80溶出介質中的溶出速率比0.1%乙酸 / 吐溫80溶出介質中的快。而有趣的是，樣品的主藥在0.1%乙酸 / 吐溫80中的溶解度其實比在0.01 N HCl / 吐溫80中的還高。

進一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐溫80作為溶出介質，對制劑A和制劑B進行槳法溶出度測試。測試結果如下圖所示，兩種制劑的溶出曲線相似，不能很好地區分兩種不同的膠囊配方。

流池法

設定流速為16ml/min。研究中使用的是開環模式，讓新鮮的溶出介質連續泵入流通池中，使樣品在良好的漏槽條件下持續釋放。

一般的標準流通池適用于緩釋制劑，普通固體制劑或膠囊制劑，但不適用于脂質軟膠囊制劑。這是因為當軟膠囊破裂后，油相會很快被吸入流通池頂部的過濾器中，可能會造成過濾器阻塞。另外，部分油相會被強制通過過濾器，使收集到的樣品溶液是油水分層的。

所以，需要用到下面這種特殊的流通池進行溶出度測試。

此流通池已經被收載于歐洲藥典中，所以也是屬于藥典標準的池型。

下圖顯示了制劑A在四種不同溶出介質的的溶出曲線。由于0.01 N HCl / 吐溫80溶出介質的藥物釋放*，因此選擇作為常規使用。

進一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐溫80作為溶出介質，對制劑A和制劑B進行流池法溶出度測試。測試結果如下圖所示，流池法能夠很好地區分兩種不同的膠囊配方。

討論

在使用相同溶出介質的情況下，槳法的溶出速率比流通池的溶出速率快（如下圖）。文獻認為這可能是由于槳法的攪拌和混合釋放的能量比流通池法的大。

另外，研究結果還表明，流池法比槳法具有更好的區分力。因此，流通池法更適合于在制劑開發過程中評估可能影響藥物釋放速率的輔料或制程變化。

原文：A Comparison of Dissolution Testing on Lipid Soft Gelatin Capsules Using USP Apparatus 2 and Apparatus 4, Jack Hu等, Dissolution Technologies

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