溶出度標準片的溶出數(shù)據(jù)是檢定溶出儀性能是否良好和實驗操作是否規(guī)范的依據(jù)，確保溶出度測定結(jié)果有良好的重現(xiàn)性。本文將綜合考量銳拓溶出儀與其他品牌溶出儀的水楊酸標準片測試結(jié)果，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)據(jù)，逐一討論影響其溶出結(jié)果的因素，并對標準片溶出結(jié)果進行合理的判定。

1. 水楊酸標準片溶出釋放行為分析：

水楊酸標準片屬于非崩解型片劑，因此表面積能夠保持相對穩(wěn)定，且符合Fickian假設(shè)，即釋放的限速過程取決于溶出介質(zhì)與片劑表面的接觸，而不涉及片劑內(nèi)部。

根據(jù)Nernst和Brunner的擴散層模型，水楊酸片的主藥成分在從藥片表面釋放，到進入本體溶液（溶媒）的過程中，會在藥片表面的周圍形成一個具有濃度梯度的擴散層（如圖1）：

圖1 擴散層模型示意圖

根據(jù)擴散層模型的溶出率計算公式（如圖2），由于水楊酸標準片的溶出過程中表面積（S）和溶媒體積（V）是相對固定的，故擴散層的厚度（h）和擴散層兩邊的濃度差（Cs-C）是影響溶出率的主要因素：溶出率與擴散層兩邊的濃度差（Cs-C）成正比，與擴散層的厚度（h）成反比。

圖2 擴散層模型的溶出率計算公式

2. 影響水楊酸標準片測定結(jié)果的因素

2.1 儀器機械性能

相關(guān)研究有不少文獻，例如《Simulating the Hydrodynamic Conditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus》的研究結(jié)果顯示，溶出儀機械性能的偏離會引起溶出杯內(nèi)溶媒流體力學的變化，從而影響溶出率。以下機械性能指標偏離標準越大，溶媒流體力學狀態(tài)越不穩(wěn)定，藥片表面受到的剪切力變大，擴散層的厚度變薄，導(dǎo)致溶出率增加：

（a）轉(zhuǎn)軸的垂直度

（b）槳和轉(zhuǎn)籃的搖擺度

2.2 標準片的位置

如圖3所示，溶出杯中溶媒的流體力學狀態(tài)不是均勻的，標準片理論溶出位置（轉(zhuǎn)軸正下方，杯底中心位置）的流速會比其他位置低。以下參數(shù)的偏離會導(dǎo)致標準片無法處于理論溶出位置，藥片表面受到流體速度變大，擴散層的厚度會變薄，導(dǎo)致溶出率增加：

（a）轉(zhuǎn)軸的同軸度（藥片偏離轉(zhuǎn)軸正下方）

（b）溶出杯垂直度（藥片偏離溶出杯中心位置）

（c）投藥時藥片沒有落到杯底中心位置，或杯底設(shè)計不合理導(dǎo)致的藥片在溶媒攪動過程中漂離中心位置。銳拓溶出儀的溶出杯底有經(jīng)過專業(yè)的設(shè)計優(yōu)化，同等條件下，藥片更容易落入杯底中心位置，且攪動過程中不易漂移。

圖3 溶出杯內(nèi)流體力學圖（槳法）

2.3 探頭/取樣針的影響

根據(jù)文獻《Dissolution of prednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USP dissolution testing apparatus 2》的研究結(jié)果，在溶出測試過程中，有探頭駐留在溶媒中時，會增加片劑的溶出度。

此文獻指出，造成此結(jié)果的原因是探頭的存在會形成擋板效應(yīng)，增加了流體的徑向和軸向流分量，并導(dǎo)致溶出杯內(nèi)流體動力不對稱，產(chǎn)生擾流，藥片表面受到的剪切力會增大，擴散層的厚度變薄，導(dǎo)致溶出率增加。另外，如果產(chǎn)生的擾流比較大，甚至會讓藥片在溶媒攪動過程中漂離中心位置。

同理，駐留式取樣針同樣會產(chǎn)生這種擾流現(xiàn)象，導(dǎo)致溶出結(jié)果偏高。

有鑒于此，銳拓溶出儀標準規(guī)格的探頭/取樣針均采取非駐留式設(shè)計，僅在取樣時伸入溶媒中，避免因長時間駐留產(chǎn)生的擾流現(xiàn)象，把探頭/取樣針的影響降到低。

2.4 溶媒溫度

溶媒溫度的變化會影響主藥成分的溶解度，從而影響飽和濃度Cs。所以溫度越高，Cs-C的值越高，溶出率越高。

根據(jù)文獻《新水楊酸溶出度標準片的標定與評價》的實驗數(shù)據(jù)，溶媒設(shè)定溫度由37.0℃上升至37.5℃，溶出率平均增加0.5% ~ 1%。

但是實際測試過程中的溶媒溫度會在一定范圍內(nèi)波動，很難恒定在某一個溫度值。銳拓溶出儀通過實時監(jiān)控溶媒溫度的方式（如圖4），確保溶媒溫度的波動可以控制在37±0.5℃的范圍內(nèi)，以免對溶出實驗造成干擾。上述文獻指出，如果溫度能夠控制在37±0.5℃的范圍內(nèi)，溫度對溶出率的影響可以忽略。

圖4 銳拓溶出儀溫度連續(xù)監(jiān)控

2.5 轉(zhuǎn)速

轉(zhuǎn)速同樣會影響溶媒流速和藥片表面受到的剪切力。例如，根據(jù)文獻《Computational Fluid Dynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate, Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的研究數(shù)據(jù)，攪拌轉(zhuǎn)速與溶出杯內(nèi)溶媒流速成線性正相關(guān)，并影響溶媒達到流體力學穩(wěn)定狀態(tài)的時間和溶出杯內(nèi)樣品混合均勻程度。根據(jù)文獻《國內(nèi)外溶出度試驗用標準片的研究及應(yīng)用》的實驗數(shù)據(jù)，在75轉(zhuǎn)/分鐘到125 轉(zhuǎn)/分鐘之間，溶出率與轉(zhuǎn)速成正比。轉(zhuǎn)速每升高1轉(zhuǎn)/分鐘，溶出率增加約0.2%。

銳拓溶出儀的轉(zhuǎn)軸驅(qū)動馬達采樣用高精度步進電機控制，將轉(zhuǎn)速的誤差控制在小的范圍。與此同時，儀器還自帶轉(zhuǎn)速測量部件，實時監(jiān)控測試過程中的轉(zhuǎn)速變化（如圖5）。經(jīng)過全國各地客戶長時間的使用檢驗，銳拓溶出儀的轉(zhuǎn)速誤差可以控制在±0.3轉(zhuǎn)/分鐘的范圍內(nèi)，對溶出率的影響極低。

圖5 銳拓溶出儀轉(zhuǎn)速連續(xù)監(jiān)控